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先天性胆道闭锁
    来源:本网站 发布日期:2013-02-07 点击量:1547

基本概述

胆道闭锁(biliary atresia,BA)是新生儿期一种少见的严重黄疸性疾病,但却是新生儿梗阻性黄疸时需要外科处理的主要问题。胆道闭锁并非少见疾病,至少占有新生儿长期阻塞性黄疸的半数病例,其发病率约为1∶8000~1∶14000个存活出生婴儿,但地区和种族有较大差异,以亚洲报道的病例为多,东方民族的发病率高4~5倍,男女之比为1∶2。

病因

病因尚无明确结论,早期认为该病为先天性胆管发育异常,与胚胎期第4~10周胆管系统发育停顿或紊乱有关。然而,对大量流产或早产儿胆道系统的解剖却并未发现过胆道闭锁,相反近年研究有更多证据支持此病为后天形成。部分病儿出生时有正常黄色大便,数周后才出现灰白色大便及黄疸,也提示这些病儿胆道梗阻出生后才发生。此外,病理检查发现肝脏组织呈炎症性变化,肝门及胆管周围有炎症细胞浸润,肝小叶发生微小脓灶或局限性坏死,胆管闭塞处肉芽组织形成。通过对肝外胆道闭锁和新生肝炎的对比病理研究,发现两者肝组织病变相似,仅程度不同。肝外胆道闭锁以胆管胆栓和炎症病变表现为主,而婴儿肝炎肝细胞坏死表现更突出。因此现在认为胆道闭锁可能是一种与婴儿肝炎病理过程相似的获得性疾病。出生后所见的胆道闭锁是炎症过程的终末阶段和结局,炎症破坏致使胆管纤维瘢痕化并且闭塞。引起炎症的病因以病毒感染为主,如乙肝病毒、巨细胞病毒等,也可能是风疹病毒、甲型肝炎病毒或疱疹病毒。有学者提出胰胆管汇合部位异常也可能是胆道闭锁发生的先天性因素。

本病的病因虽多,但最终结果是胆汁排泄通路梗阻,出现阻塞性黄疸。近期研究表明,肝内、外胆道的发育为两个来源,从而可以解释胆道闭锁者胆囊以下管道可以通畅,而肝胆管以上管腔纤维化致闭锁的情况。

先天性胆道闭锁有多种分型方法,根据胆管闭锁的病变范围不同,目前常用的分型法将其分为以下各型。

1.肝内型 少见。

2.肝外型 又可分为3型,各型中再分为数个亚型,分别如下。

Ⅰ型:胆总管闭锁,2个亚型(图1)。

 

      Ⅰa型:胆总管下端闭锁。

      Ⅰb型:胆总管高位闭锁。

      Ⅱ型:肝管闭锁,3个亚型(图2)。

 

       Ⅱa型:胆囊至十二指肠间的胆管开放,而肝管完全缺损或呈纤维条索状。

       Ⅱb型:肝外胆管完全闭锁。

       Ⅱc型:肝管闭锁,胆总管缺如。

       Ⅲ型:肝门区胆管闭锁,6个亚型(图3)

 

        Ⅲa型:肝管扩张型。

        Ⅲb型:微细肝管型。

        Ⅲc型:胆湖状肝管型。

        Ⅲd型:索状肝管型。

        Ⅲe型:块状结缔组织肝管型。

        Ⅲf型:肝管缺如型。

以往所谓的“不可吻合型”,其实在肝门区的胆管有各种表现。有时可见到大约1mm管径的胆管分支;有时胆管的纤维结缔组织条索与肝门部结缔组织团块和肝内肝纤维索相连。组织学发现几乎全部病例都有微细开放的胆管,这是做肝门肠吻合的解剖学基础,为不可治疗的患者带来了生存的希望。

症状体征

渐进性黄疸,巩膜黄染是最早的体征。黄疸可出现在出生后不久或1个月内,亦有在生理性黄疸消退1~2周后,本应逐渐消退,反而呈进行性加重。随着黄疸的加重,粪便由正常黄色变淡以至白陶土色。有时由白陶土色又转为淡黄色,这是由于血液胆色素浓度过高胆色素通过肠壁渗入肠腔,使粪便着色。尿色加深,犹如浓茶色。

最初3个月患儿营养发育、身高和体重无明显变化。3个月后发育减缓,营养欠佳,精神萎靡,贫血。5~6个月后因胆道梗阻,脂肪吸收障碍,脂溶性维生素缺乏,全身状态迅速恶化。维生素A缺乏引起眼干、指甲畸形、皮肤干燥缺乏弹性;维生素D缺乏引起维生素D缺乏病、抽搐;维生素K缺乏,血清凝血酶减少,出现皮下淤血及鼻出血等现象;易合并上呼吸道感染及腹泻。

体检可见腹部膨胀,肝脏肿大,表面光滑,质地坚硬,边缘圆钝;晚期肝内淤胆,肝纤维变性,胆汁性肝硬化,可出现脾大、腹壁静脉曲张和腹水等门脉高压症状,最后导致肝功能衰竭,肝性脑病常是本病死亡的直接原因。如不能手术重建胆道,一般生存期为1年。

胆道闭锁的主要症状是持续性黄疸、陶土色粪便、浓茶样尿和肝脾肿大。晚期可表现为胆汁性肝硬化、腹水、腹壁静脉曲张和严重的凝血障碍,个别患儿由于肝内生成“血管舒张物质”,使肺循环与体循环短路开放,而出现发绀及杵状指。

胆管闭锁的早期诊断仍十分困难,所使用的诊断方法形式繁多,手段各异,均需结合临床及实验室检查进行综合分析,辅以核素检查、胆道造影及肝穿刺活检。对诊断困难者主张早期手术探查。

检查化验

现有的实验方法较多,但特异性均差。胆道闭锁时,血清总胆红素增高,一分钟胆红素的比例亦相应增高。硷性磷酸酶的异常高值对诊断有参考价值。Υ-谷氨酰转酶 高峰值高于300IU/L,呈持续性高水平或迅速增高状态。5′核苷酸酶在胆管增生越显著时水平越高,测定值>25IU/L,红细胞过氧化氢溶血试验方法较为复杂,若溶血在80%以上者则属阳性。甲胎蛋白高峰值低于40μg/ml,其他常规肝功能检查的结果均无鉴别意义。

对于黄疸的发病过程、粪便的色泽变化、腹部的理学检查,应作追迹观察,进行综合分析。目前认为下列检查有一定的诊断价值。

(一)血清胆红素的动态观察 每周测定血清胆红素,如胆红素量曲线随病程趋向下降,则可能是肝炎;若持续上升,提示为胆道闭锁。但重型肝炎并伴有肝外胆道阻塞时,亦可表现为持续上升,此时则鉴别困难。

(二)超声显象检查 若未见胆囊或见有小胆囊(1.5cm以下),则疑为胆道闭锁。若见有正常胆囊存在,则支持肝炎。如能看出肝内胆管的分布形态,则更能帮助诊断。

(三)99mTc-diethyl iminodiacetic acid(DIDA)排泄试验 近年已取代131碘标记玫瑰红排泄试验,有较高的肝细胞提取率(48%~56%),优于其他物品。可诊断由于结构异常所致的胆道部分性梗阻。如胆总管囊肿或肝外胆管狭窄,发生完全梗阻时,则扫描不见肠道显影,可作为重症肝内胆汁郁积的鉴别。在胆道闭锁早期时,肝细胞功能良好,5分钟显现肝影,但以后未见胆道显影,甚至24小时后亦未见肠道显影。当新生儿肝炎时,虽然肝细胞功能较差,但肝外胆道通畅,因而肠道显影。

(四)脂蛋白-X(Lp-x)定量测定 脂蛋白-X是一种低密度脂蛋白,在胆道梗阻时升高。据研究所有胆道闭锁病例均显升高,且在日龄很小时已呈阳性,新生儿肝炎病例早期呈阴性,但随日龄增长也可转为阳性。若出生已超过4周而Lp-X阴性,可除外胆道闭锁;如>500mg/dl,则胆道闭锁可能性大。亦可服用消胆胺4g/天,共2~3周,比较用药前后的指标,如含量下降则支持新生儿肝炎综合征的诊断,若继续上升则有胆道闭锁可能。

(五)胆汁酸定量测定 最近应用于血纸片血清总胆汁酸定量法,胆道闭锁时血清总胆汁酸为107~294μmol/L,一般认为达100μmol/L都属郁胆,同年龄无黄疸对照组仅为5~33μmol/L,平均为18μmol/L,故有诊断价值。尿内胆汁酸亦为早期筛选手段,胆道闭锁时尿总胆汁酸平均为19.93±7.53μmol/L,而对照组为1.60±0.16μmol/L,较正常儿大10倍。

 (六)胆道造影检查 ERCP已应用于早期鉴别诊断,造影发现胆道闭锁有以下情况:①仅胰管显影;②有时可发现胰胆管合流异常,胰管与胆管均能显影,但肝内胆管不显影,提示肝内型闭锁。新生儿肝炎综合征有下列征象:①胰胆管均显影正常;②胆总管显影,但较细。

 (七)肝穿刺病理组织学检查 一般主张作肝穿刺活检,或经皮肝穿刺造影及活检。新生儿肝炎的特征是小叶结构排列不整齐、肝细胞坏死、巨细胞性变和门脉炎症。胆道闭锁的主要表现为胆小管明显增生和胆汁栓塞、门脉区域周围纤维化,但有的标本亦可见到多核巨细胞。因此,肝活检有时能发生诊断困难,甚至错误,有10~15%病例不能凭此作出正确诊断。

总之,在生后1个月时,一旦高度怀疑为胆道闭锁,就应进行多种的鉴别诊断方法,如临床、实验室、超声、放射和组织切片等,外科探查也应考虑。对病程已接近2个月而诊断依然不明者,应作右上腹切口探查,通过最小的操作而获得肝组织标本和胆道造影。如发现胆囊,作穿刺得正常胆汁,提示近测胆管系统未闭塞,术中造影确定远端胆管系统。假如肝外胆管未闭寒,则作切取活检或穿刺活检,取自两个肝叶以利诊断。如遇小而萎陷的胆囊得白色胆汁时仍应试作胆道造影,因新生儿肝炎伴严重肝内胆汁郁积或肝内胆管缺如,均可见到瘪缩的胆囊。如造影显示肝外胆管细小和发育不良,但是通畅,则作活检后结束手术。假如胆囊闭锁或缺如,则解剖肝门区组织进行肝门肠管吻合术。

胆道闭锁的典型病例,婴儿为足月产,在生后1~2周时往往被家长和医生视作正常婴儿,大多数并无异常,粪便色泽正常,黄疸一般在生后2~3周逐渐显露,有些病例的黄疸出现于生后最初几天,当时误诊为生理性黄疸。粪便变成棕黄、淡黄、米色,以后成为无胆汁的陶土样灰白色。但在病程较晚期时,偶可略现淡黄色,这是因胆色素在血液和其它器官内浓度增高而少量胆色素经肠粘膜进入肠腔掺入粪便所致。尿色较深,将尿布染成黄色。黄疸出现后,通常不消退,且日益加深,皮肤变成金黄色甚至褐色,可因搔痒而有抓痕,有时可出现脂瘤性纤维瘤,但不常见。个别病例可发生杵状指,或伴有紫绀。肝脏肿大,质地坚硬。脾脏在早期很少扪及,如在最初几周内扪及肿大的脾脏,可能是肝内原因,随着疾病的发展而产生门静脉高压症。

在疾病初期,婴儿全身情况尚属良好,但有不同程度的营养不良,身长和体重不足。时常母亲叙述婴儿显得兴奋和不安,此兴奋状况可能与血清胆汁酸增加有关。疾病后期可出现各种脂溶性维生素缺乏现象,维生素D缺乏可伴发佝偻病串珠和阔大的骨骺。由于血液动力学状况的改变,部分动静脉短路和周围血管阻力降低,在心前区和肺野可听到高排心脏杂音。

并发症

胆道闭锁首先引起肝脏改变,肝功能受损。晚期则因肝硬化,门静脉高压症并发食管静脉曲张,可发生破裂,出血。不少患儿有脐疝或腹股沟疝。

术后并发症常威胁生命,最常见为术后胆管炎,发生率在50%,甚至高达100%。其发病机理最可能是上行性感染,但败血症很少见。在发作时肝组织培养亦很少得到细菌生长。有些学者认为这是肝门吻合的结果,阻塞了肝门淋巴外流,致使容易感染而发生肝内胆管炎。不幸的是每次发作加重肝脏损害,因而加速胆汁性肝硬化的进程。术后第1年较易发生,以后逐渐减少,每年4~5次至2~3次。应用氨基糖甙类抗生素10~14天,可退热,胆流恢复,常在第1年内预防性联用抗生素和利胆药。另一重要并发症是吻合部位的纤维组织增生,结果胆汁停止,再次手术恢复胆汁流通的希望是25%。此外,肝内纤维化继续发展,结果是肝硬化,有些病例进展为门脉高压、脾机能亢进和食管静脉曲张。

预防保健

胆道闭锁不接受外科治疗,仅1%生存至4岁。但接受手术也要作出很大的决心,对婴儿和家庭都具有深远的影响,早期发育延迟,第1年要反复住院,以后尚有再次手术等复杂问题。

接受手术无疑能延长生存,报告3年生存率为35~65%。长期生存的依据是:①生后10~12周之前手术;②肝门区有一大的胆管(>150μm);③术后3个月血胆红素浓度<8.8mg/dl。Kasai报道22年间施行手术221例,至今尚有92例生存,79例黄疸消失,10岁以上有26例,最年长者29岁,长期生存者中,2/3病例无临床问题,1/3病例有门脉高压、肝功能障碍。

多年来认为Kasai手术应用于胆道闭锁可作为第一期处理步骤。待婴儿发育生长之后,再施行肝移植,以达到永久治愈。

治疗

(一)治疗

手术为胆道闭锁的惟一治疗方法。按Kasai提出的胆道闭锁类型,可分为“可吻合”或“可治型”,此类型有相对正常或扩张的肝外胆道,通过胆肠吻合术即可恢复胆汁引流,效果良好。另一种类型为“不可吻合”或“不可治型”,对此类型胆道闭锁的治疗有两种方式:肝门肠吻合(Kasai手术)或肝移植。自从1959年日本Kasai对首例胆道闭锁行肝门空肠吻合术以来,经过近40年来的临床实践确实有一部分病儿得以长期生存,其中不乏生活质量接近正常儿童的病儿。文献报道胆道闭锁病儿肝门肠吻合术后40%~50%远期效果良好,胆汁引流有效,其余的50%~60%常出现各种晚期并发症,其中大部分需在2岁以内行肝移植术。目前,随肝移植技术的发展以及环孢霉素、藤霉素等新型免疫抑制药的应用,胆道闭锁已成为小儿肝移植的主要适应证。

如前所述,由于胆道闭锁病儿可进行性发展形成肝硬化,超过3个月后已不可逆,故应确诊后60天内完成手术,如胆道闭锁与婴肝综合征无法鉴别,也可在6~8周内剖腹探查。术前准备:新生儿肝脏功能尚未发育成熟及肠道内缺乏正常的细菌群,肠道维生素K合成不足凝血酶原低,有自然出血倾向,术前应补充维生素K,同时补充葡萄糖及维生素B、C、D。如有贫血,应予输血,血清蛋白低者给予血浆。术前给抗生素,并准备术中胆道造影。

(二)预后

Kasai 1989年报道,如果在出生后60天之内采取正确的手术方式治疗则术后效果优良,10年存活率大于70%。但美国儿科学会外科组报道的却只有25%、法国大组病例报道中则只有24%。日本Okzaki最近报道的一组163例,10年存活率只有13%,加上施行肝移植的病例存活率可达到29%。近年由于肝移植技术和围术期管理的进步使得1岁以内肝移植的病儿也可获得70%~80%的存活率,故肝移植已成为治疗胆道闭锁的有效方法。一些研究者提出肝移植为胆道闭锁的首选治疗方法,但另一些研究者则认为肝移植应作为Kasia术失败后的选择。目前对胆道闭锁肝移植的标准,特别是对胆道闭锁术后长期存活达到青春期病儿的肝移植标准尚不充分,需进一步研究。Inomata总结肝移植前后Kasai术治疗胆道闭锁的经验后提出一个胆道闭锁治疗策略:Kasai术应为治疗胆道闭锁的首选,若失败再行肝移植术;对于诊断为晚期而且已有肝硬化的病儿则首先应考虑做肝移植术。