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肝移植术后并发症
    来源:本网站 发布日期:2013-02-17 点击量:1737

20世纪八十年代中期以来,原位肝移植(OLT)已成为终末期肝病的金标准治疗。虽然OLT的手术成功率已达90%~100%,5年、10年生存率分别已达70%~80%、60%~70%,但仍有不少问题尚未解决或不可避免,移植后并发症发生率高达14%~55%左右,直接影响了移植后的近远期生存率。

 一、肝移植术后外科并发症

1.术后出血:(1)腹腔内出血:较常见,发生率10%~20%,是术中和术后早期的主要死因。原因有肝硬化致凝血功能差;后腹膜等侧枝循环创面渗血;移植肝小血管分支未被结扎出血;血管吻合口漏血;膈肌血管出血;供肝功能不良致凝血因子缺乏;外源性凝血因子补充不足;转流术中肝素的作用,转流停止后未作充分的中和;引流管出口处腹壁出血等。常见出血部位为①门脉高压后腹膜侧枝循环创面(如腔静脉后),②膈肌血管,⑧新肝韧带创面,④新肝活检处。⑤腹腔引流管洞口等。腹腔内出血一般多指发生在术后1~3d,除表现为持续性的引流管血性液体外,最常见的为高度的腹胀及进行性血压下降,部分病人因血块堵塞可致引流管无排。若诊断为活动性出血,应果断进行剖腹止血。(2)消化道出血:多为胃十二指肠粘膜糜烂或应激性溃疡所致,曲张静脉破裂出血不多见。供肝功能正常时,出血量一般不大,给予H2受体拮抗剂或泵抑制剂后均可停止。

2.血管并发症:肝动脉、门静脉及肝上、肝下下腔静脉四个吻合口均可出现相关的血管并发症,早期血管并发症的出现往往导致供肝的丢失,多与手术技术不当有关。(1)肝动脉血栓形成:肝动脉管腔最小,吻合技术要求更高,最容易出现并发症,尤其是小儿。原因常为吻合技术不当,肝流出道不畅,排斥反应,供肝血管较小和肝动脉变异,活体或劈离式肝移植等引起。肝动脉栓塞后会出现以下结果:移植早期发生的主干栓塞往往导致移植肝无功能(PNF);分支血管的缺血引起胆管缺血坏死,出现胆瘘或胆道狭窄;肝局灶性坏死感染。后期发生的可不出现症状或表现为肝功能轻度异常。彩色多普勒或MRA对肝动脉血栓形成或狭窄有很高的诊断价值。诊断一经确立,除非术后早期发现,一般情况下再次手术吻合无临床意义,多需再次移植。如为吻合口狭窄、血管扭曲等技术性失误,应立即手术重新吻合。(2)门静脉血栓形成或狭窄:发生率为1%~8%,原因与肝动脉血栓形成大致相仿,门静脉过长成角扭曲为一重要因素。主要表现为肝功能发挥不良乃至衰竭,大量腹水,食道胃底血管曲张等。早期发生的多需再次肝移植,晚期可行门静脉扩张,取栓及支撑等。(3)肝静脉、下腔静脉:少见,肝静脉血栓形成与回流障碍多与肝上下腔静脉吻合口成角扭曲与狭窄有关。供体血管的长度不适当,供受体肝脏体积相差太大,部分肝移植时供肝游走移动等均可致流出道受阻,使肝静脉压力升高,血流减慢,继发血栓形成。术中立即发生的可见肝淤血、质韧,处理上应检查吻合口情况,正确放置肝脏,必要时重新吻合。晚期发生的则可介入放置可扩张支架。

3.胆道并发症:发生率7%~30%,与之相关的死亡率高达6.9%~12.5%,是OLT的主要死因之一,直接影响OLT的疗效。其临床表现多样,发热、黄疸及胆漏较常见;血胆红素、AKP、Y—GT水平升高在移植后晚期提示慢性排斥反应和胆道并发症。B超、CT对移植后期慢性胆道梗阻和胆汁淤积、肝脓肿的诊治有一定价值。多普勒超声检查可了解有无肝动脉血栓形成。胆管闪烁显影能检出多数胆漏和吻合口狭窄。胆管造影是确认胆道并发症的金标准,对T管己拔除或不置T管CD、CDJ,则需行PTC或ERCP作胆管造影。常见的胆道并发症有:(1)胆漏:吻合口漏多数出现于移植后早期,最常见,原因包括吻合技术不善和缺血性开裂。常发生于T管留置口,经证实或高度怀疑的胆漏应行手术探查,微漏口予修补,吻合口明显开裂者应予胆道重建,CDCD式改为CDJ式,CDJ式则应清除胆管无生机组织后重新吻合,并予广泛引流和肝活检术;胆漏伴肝动脉血栓形成者多数需再次移植。减体积移植或劈离式肝移植肝切面小的自限性的胆漏并不少见,但明显胆漏则不多见,后者可经手术缝扎引流治愈。拔管后胆漏:多数胆漏轻微而自限,对胆汁性腹膜炎明显者,可经窦道插入小导管引流或内镜下鼻胆管留置,未能成功或腹膜炎持续发展者应开腹引流和直接修补胆道。(2)胆道梗阻:胆道吻合口狭窄并不多见(0.6%~3.5%),常为吻合技术因素、肝动脉狭窄或血栓形成、缺血性损伤所致。可以表现为从转氨酶、胆红素与AKP水平轻度升高到明显的移植肝无功能。B超可显示肝内胆管扩张,对临床怀疑有胆道梗阻者,应经T管造影或PTC。多数吻合口狭窄需行放射介入手段,如球囊扩张和支架放置,对CDCD吻合口狭窄者可改行CDJ吻合,一旦发展为移植肝无功能,再次肝移植势在必行。肝内胆管狭窄:其发生与肝动脉血栓形成有一定联系,相关因素包括冷缺血时间延长、保存液对胆管上皮的灌注不足、ABO血型不符、巨细胞病毒感染、慢排等。据统计,UW液中保存11小时狭窄发生率为10%,15小时则提高到35%。肝内胆管狭窄可无临床表现,仅凭胆管造影诊断,常伴明显的移植肝无功能,大多数狭窄发生肝门部。经皮胆道扩张具有很高成功率,但往往需要反复扩张或内置支架;一旦移植肝无功能,再次肝移植势在难免。乳头运动障碍:病人在无任何机械性梗阻条件下出现弥漫性胆道扩张,其原因为受体肝切除时去血管化甚至去神经化导致的乳头肌运动障碍,随后胆管逐渐扩张,并出现血胆红素、转氨酶水平升高。MRCP、PTC及ERCP有助于诊断。治疗上将CDCD式改行CDJ或行EST可能解除功能性梗阻。(3)胆汁囊肿:己相当少见,可发生在肝内节段性梗阻区域或严重的胆树缺血性破坏区域;继发感染则引起脓毒症,B超和CT可检测到肝内胆汁囊肿。伴脓毒症者在B超引导下经皮穿刺引流常可奏效,但如脓毒血症未改善即有手术引流指征,严重者需要再次移植。

二、原发性移植肝无功能(PGF):

移植肝无功能指术后肝功能发挥不良并逐渐进入肝功能衰竭状态,发生于术后1~3周。表现为持续升高的黄疽,无胆汁或极少量的胆汁,继发性的全身各部位混合性感染,心、肺、肾、消化道、凝血功能相继衰竭,进入MOF。原因有:供肝质量差(如存在脂肪肝),获取时的损伤,(热、冷缺血时间太长,灌注不良,肝动脉血栓等)。病理上表现为中央静脉周围肝细胞空泡变性、淤胆、肝窦状隙中性粒细胞浸润及灶片状肝细胞坏死。处理上多需再次肝移植。

三、感染性并发症:

肝移植后由于大量使用免疫抑制剂,干扰了正常免疫应答,降低了体液和细胞免疫反应,使机体抗感染能力下降,加上术中胆汁渗漏,手术时间过长伴血液大量损失和肝脏再移植,肝移植者很容易发生感染。感染对移植者生命威胁很大,尤其在移植后1月内。因此移植者选择适当抗生素预防感染很有必要,包括抗真菌。早期感染的病原体常为细菌和真菌,后期则为病毒及卡氏肺孢子虫感染等。

1、细菌感染:发生率较高,多发生于术后4周内,以呼吸道和胆道为最常受累部位,常致败血症。近年报道移植者分枝杆菌感染有所回升,发生者应联合用药1年。

2、真菌感染:移植病人大量使用抗菌药物,招致人体内菌群失调,加之免疫抑制剂治疗,均易发生真菌感染,包括白色念珠菌、隐球菌等。诊断依据临床表现,并及时作分泌物和血液显微镜下检查和真菌培养。制霉菌素对口腔和消化道念珠菌感染有预防作用。深部真菌病应及时使用二性霉素B、氟康唑等治疗。此外,还应消除各种诱发因素,如减少免疫抑制剂用量,尽量选用窄谱抗生素,积极支持治疗等。

3、卡氏肺孢子感染:多发生于术后3~6月。特征为发热、干咳、呼吸困难和紫绀,症状进行性加剧。胸片可见肺门有网状或弥漫性肺底部炎性浸润。支气管一肺泡灌洗液沉渣涂片可检出肺孢子虫包囊,纤维支气管镜肺活检,原虫阳性检出率可达90%~95%。病原治疗可选择复方SMZ-TMP或喷他脒。

4、病毒感染:肝移植者病毒感染的发生与许多因素,特别是免疫抑制剂长期应用有关,以巨细胞病毒(CMV)感染最为常见。多发生于移植术后1~3个月内,发生率达23%~85%,许多感染者无明显症状,仅在尿中存在病毒。可表现为发热、乏力、关节痛,白细胞减少,CD3/CD4比例下降,ALP、GGT升高。确诊本病有赖于检出病毒或找到包涵体以及血清学检查,血清CMVIgM阳性或双份血清IgG滴度升高4倍以上有助于近期感染的诊断。更昔洛韦是迄今治疗CMV感染的主要抗病毒药物。

四、排斥反应:

肝脏是一免疫特惠器官,移植后排斥反应的发生率较其它器官移植为低,然而排斥反应仍是肝移植后一常见并发症,4%~6%的病人会发生一次或多次的排斥反应,占肝移植死亡原因的10%~20%。

排斥反应可分为超急性、急性和慢性,三种类型的排斥反应不仅仅指排斥反应发生的时间顺序,更重要的是指其病理反应类型及免疫学机制。

(1)超急性排斥反应在肝移植中很少发生,除非供受体ABO血型不符,免疫学上是天然抗原抗体参与的体液免疫,病理学上可见肝窦内免疫球蛋白沉积,坏死性脉管炎及腔内血栓。治疗上多数对激素冲击不敏感,血浆置换可帮助清除血液循环中的抗体,有一定的疗效,但大多病人需再次急诊肝移植。

(2)急性排斥反应是移植术后常见的排斥类型,多在术后7天以后发生,很少在术后的3~5天内。6周后发生率逐渐降低。病理学上有三个特点:①汇管区明显的炎性细胞浸润,②胆管损害,③血管内皮炎。一般来说,病理上的血管内皮炎难以发现,只要存在汇管区炎性细胞浸润和胆管损伤即可诊断。炎性细胞中以淋巴细胞及浆细胞为主,胆管损伤表现为淋巴细胞及中性粒细胞浸润于胆管并侵及胆管上皮,致胆管上皮细胞空泡变性、核多形性、核固缩、碎裂或上皮细胞脱落,最终汇管区仅剩胆管的残余或胆管消失。血管内皮炎主要是小叶间动脉和中央动脉的炎症。穿刺中一般难以见到动脉,其切片上出现动脉炎,一般表示排斥反应较严重。急性排斥反应分级标准可分为符合急性排斥、急性排斥轻度、中度、重度四个级别。

临床上急性排斥反应可出现发热,精神不振,肝区疼痛等表现。“T”管内胆汁量突然减少,色泽变淡,肝功能示ALT、AST升高,继之胆红素升高等。治疗上可采用激素冲击,ALG、OKT3应用等。

(3)慢性排斥反应:多发生在术后3个月至1年,发生率1%左右。在急性排斥反应治疗失败后或一开始即表现为慢性排斥。病理学上主要为闭塞性动脉内膜炎和胆管消失(故又称胆管消失综合症),而汇管区炎性细胞浸润并不多见,而表现为纤维化。临床上表现为持续升高或不降的AKP,r-GT水平,并渐出现黄疽,而AST、ALT可表现为正常。治疗上多对激素冲击及加大CSA用量不敏感。FK506、Cellcept有疗效。

五、原发疾病的复发:

包括自身免疫性疾病(如原发性胆汁性肝硬化)、乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)的复发。

1、乙型肝炎病毒感染:乙肝病人作肝移植,移植后乙肝再发是移植失败的常见原因,肝移植后一旦HBV感染再发,病变进展较快,常在一年内先后出现急性或慢性肝炎、肝硬化至肝衰竭,导致移植失败。移植前HBeAg阴性、HBVDNA阴性,有HDV重叠感染、移植后长期应用HBIG免疫预防者,其乙肝复发机会少,病人存活时间长。术后血抗-HBs滴度应维持大于500IU/L才能有效减低复发。HBV感染尚缺乏特效的抗病毒药物,α干扰素是目前被推荐用于治疗的药物,但疗效仅20%~30%。

2、丙型肝炎病毒感染:移植前受体存在HCV感染者移植后96%发生HCV感染,在判断肝移植后HCV感染或再发时不能单凭血清抗—HCV,而应结合HCV RNA的检测来判断。HCV感染可从无症状或仅有肝组织学改变到肝衰。对HCV感染目前缺乏有效治疗。

六、脑血管意外

脑血管意外包括颅内出血与血栓,以前者多见。Starzl报告37例肝移植中6例发生急性脑血管病变。香港范上达教授报告90例中3例发生颅内出血。国内一资料报道26例LT中5例出血(CT证实),1例脑血栓(CT证实)。故脑血管意外并不少见,其原因是复杂和综合性的。凝血功能障碍,感染尤其是颅内霉菌感染是其主要原因。术前存在的脑血管畸型也可能成为一出血原因。除出血外,脑血栓也可发生,即使存在有全身长期的凝血因子缺乏,脑血管局部仍可能发生血栓性病变。脑血管意外临床可表现为锥体及锥体外神经症状,CT、MRI为首选诊断方法,临床只作为参考。在积极寻找病因的同时,应与神经内科,神经外科医师共同协商进一步的治疗方法。