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肝胆外科二中心
肝移植后免疫抑制剂的使用
    来源:本网站 发布日期:2013-02-17 点击量:1732

肝移植是各种终末期肝病最好甚至是唯一的治疗方法,虽然肝脏作为免疫排斥反应的特惠器官,其排斥反应的发生程度明显小于小肠、心脏和肺脏等,但是,若不使用合理的免疫抑制剂,仍会导致移植失败。缺乏合适的免疫抑制剂也是肝移植开展初期成功率低的主要原因之一。

一、常用免疫抑制剂

免疫抑制剂的发展史也可以说是器官移植的逐步发展史。

1.皮质类固醇(steroids)

在器官移植中使用的糖皮质激素包括氢化考的松、强的松龙、强的松和甲级强的松龙四种。其可以通过抑制细胞和体液免疫反应从而减少器官移植后的排斥反应,它的非特异性免疫作用也可以减少排斥反应的发生。具体的机制包括抑制淋巴细胞活性及抗原呈递细胞的功能,抑制IL-2CD28共刺激通路/抑制CD40L上调/下调IL-1b和IFN-g的表达促进细胞凋亡。由于氢化考的松具有较高的盐皮质激素作用,因此在器官移植中的使用受到限制,常用于免疫抑制的是后两种。皮质类固醇是首先用于实体器官移植的免疫抑制剂,也是至今为止许多免疫抑制疗法的基础用药。长期使用糖皮质激素可以导致心血管疾病、糖尿病、感染性疾病、及骨质疏松等发病的危险性增加,抑制儿童的生长、抑制受体的肾上腺皮质功能,因此许多移植中心已经开始尽力减少激素的用量和使用时间,但是,关于激素撤除后的长期效果仍有争议。

2.细胞毒性药物

包括烷化剂环磷酰胺(cyclophosphamide) 和抗代谢类药物硫唑嘌呤(azathioprine)、酶酚酸酯(mycophenolate mofetil)。主要是通过干扰细胞核酸合成而抑制T 细胞和B细胞的分化和增殖从而预防急性排斥反应的发生。由于前两者的副作用较大,因此,目前常用的是酶酚酸酯。其骨髓抑制不良反应具有剂量依赖关系,为可逆性。有的病人会有胃肠道反应发生。

3.钙调节蛋白(calcinurin)抑制剂

主要包括环孢菌素(cyclosporine)和他克莫司(tacrolimus)。环孢菌素的出现是肝移植普及开展和其效果得到大幅度改善的主要原因之一,因此,环孢菌素也常被人们认为是肝移植历史上里程碑性的药物。其免疫抑制作用主要是通过抑制钙调节蛋白活性,从而抑制了活化T淋巴细胞增殖和IL-2以及其它可能的多种细胞因子释放释放。它们还可以抑制糖皮质激素受体复合体的产生而起免疫抑制作用。由于两者的化学结构不同,因此它们的药代动力学不同:口服环孢菌素必须有胆汁的存在才可以吸收,新型的环孢菌素微乳剂新山地明(Neoral)克服了这一缺点。很多药物通过增加他克莫司吸收或抑制其代谢而增加其血液药物浓度,有的药物则因为减少他克莫司的吸收或增加其代谢而引起血药物浓度下降。从剂量角度考虑,他克莫司的效价比环孢菌素高数百倍。二者的副作用基本相同,都有剂量依赖的肾毒性和神经毒性,有引起高血压和高血糖的副作用。 大量的临床研究总结发现,他克莫司在肝移植中具有更少和轻的急性排斥反应发生率,可以更好的耐受糖皮质激素撤除,具有一定的预防肝移植后慢性排斥反应的作用。

4.抗淋巴细胞制剂

包括抗胸腺细胞免疫球蛋白(ATG)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(ALG)和抗CD3单克隆抗体(OKT3)以及新近出现的专门对IL-2受体起竞争抑制作用的赛尼哌(zenapax)和舒莱(simulect)。ATG和 ALG只能起到延缓急性排斥反应发生的作用,目前已经很少应用。OKT3由于在用药后常出现发热、心动过速、腹泻、呼吸困难,甚至癫痫和肺水肿等副作用,同时,使用后病人发生巨细胞病毒感染的危险性增加,因此,目前主要用于糖皮质激素无效的急性排斥反应的治疗。赛尼哌和舒莱与IL-2受体的结合具有很高的亲和力,从而阻断了细胞有G0期进入G1期,可以起降低急性排斥反应发生率和延缓急性排斥反应发生时间的作用。赛尼哌的半衰期为20天,舒莱的半衰期为7天,这样长的半衰期可以明显减少对持续使用毒性更大的免疫抑制剂的依赖,特别适用于肾功能不全和对钙调节蛋白抑制剂耐受不好的器官移植病人。

二、预防排斥反应的免疫抑制疗法

肝移植后排斥反应的防治主要是联合使用免疫抑制剂。术中或术后开始持续用药。传统的方案为糖皮质激素和硫唑嘌呤二联或再加用ATG三联疗法。而目前则主要为糖皮制激素联合环孢菌素或他克莫司的二联方法,有的病人可以使用再加用酶酚酸酯的三联方法。随手术后时间的延长,可以逐步过渡到单药使用,剂量也可以逐渐减少,同时严密观察排斥反应和药物不良反应的发生,适当调整药物种类, 出现排斥反应时,可以通过加大他克莫司剂量, 大剂量糖皮质激素冲击治疗,反复冲击治疗和联合OKT3等方法治疗。

肝移植手术糖皮质激素使用剂量从大到小逐步减少,方法为根据病人全身情况和所患疾病的不同手术中即刻在无肝期静脉使用甲基强的松龙500或1000毫克,手术后第一天为每6小时静脉点滴50毫克,第二天每6小时静脉点滴40毫克,第三天每6小时静脉点滴30毫克,第四天每6小时静脉点滴20毫克,第五天每12小时静脉点滴20毫克, 第六天改为每天早晨口服强的松20毫克。如果与他克莫司联用,可以从第三个月开始逐步减少激素用量,至半年左右时,可以完全停用。

环抱菌素的使用方法为每公斤体重每天6到10毫克,分成两次间隔12小时口服。每周查全血药物浓度两次,手术后第一个月维持谷浓度在300ng/ml左右,到第三个月维持谷浓度在200ng/ml,半年以后维持谷浓度在100ng/ml以上即刻可。由于近来研究发现,用新山地明的服药后峰浓度作为监测指标,可以更好控制排斥反应的发生。常以服药后两小时的浓度作为峰浓度。手术后第一个月应该维持在800ng/ml左右,三个月时维持在500ng/ml左右,半年时维持在250ng/ml以上即可。

他克莫司的使用方法为每公斤体重每天0.05到0.1毫克, 分成两次间隔12小时口服,每周查全血药物浓度两次。手术后第一个月维持谷浓度在12到15ng/ml,手术后第二,三个月维持在10ng/ml左右,三个月至半年期间维持在7到10ng/ml,半年后维持在5到7ng/ml左右。

酶酚酸酯的使用方法是每次0.75克到1克,每天两次口服。

OKT3的使用方法是5mg 每天静脉点滴一次,持续7到10天。在使用前应该给予抗过敏药物预防其副作用发生。

赛尼哌的使用主要是为了通过减少其它免疫抑制剂的用量而减轻相关副作用。使用方法包括单剂量使用方法,两剂量使用方法和五剂量使用方法。单剂量方法是在手术当日静脉给予每公斤体重2毫克。两剂量方法指手术当日静脉给予每公斤体重2毫克后, 于手术后第5天再静脉给予每公斤体重2毫克。五剂量方法指手术当日,手术后第2,4,6和8周分别静脉给予每公斤体重1毫克赛尼哌。赛尼哌的使用主要是可以减少钙调节蛋白抑制剂的使用从而减少肝移植病人肾功能不全并发症的发生。

肝移植后免疫抑制剂多数情况下都是联合使用,常用的是二联方案,即糖皮质激素加环孢菌素或他克莫司。对于有的病人,如果反复发生排斥反应或因病人不能耐受钙调节蛋白抑制剂所造成的副作用,可以使用三联方法,即在二联方案基础上再加入酶酚酸酯。

由于肝移植病人的原发疾病不同,病人的全身情况也是千差万别,因此,手术后的免疫抑制方案也应该考虑个体化特点, 主要的原则应该是:肾功能不全的病人尽量减少钙调节蛋白的用量,而加用赛尼哌等使用。对于丙型肝炎病人,为防止手术后丙肝复发,应该避免使用OKT3,同时尽量早撤除糖皮质激素。对于非肿瘤患者,可以给予相对强的免疫抑制剂方案,以保证病人的长期生存效果, 而对于肿瘤患者而言,特别是晚期肝癌病人肝移植手术后,免疫抑制剂的使用应该尽量少,从而延长病人肿瘤复发的时间,减少复发率。

三、肝移植手术后排斥反应的治疗方案

肝移植手术后超急性排斥反应的发生非常罕见,只是会发生在异种移植时,一旦发生没有有效的治疗方法,再次移植是唯一选择。

急性排斥反应根据使用预防排斥反应方案的不同,大约发生率在25%到70%之间,多数发生在手术后一周到3个月内,发生后主要表现为肝脏损伤的一系列表现,发热,肝肿大,胆汁分泌减少,肝功能生化化验值升高。确诊需要靠肝脏穿刺病理。如果排斥反应程度较轻,通过将环孢菌素改为他克莫司,或者提高他克莫司的血药浓度,常常可以逆转排斥反应,表现为数日后肝脏损伤减轻和缓解。对于较重和上述方法无效的排斥反应则目前多采用糖皮质激素冲击治疗,可以是按照手术后的激素使用方法重新使用一遍,也可以是三天方法,即第一天静脉给予甲基强的松龙1000毫克,第二天静脉给予500毫克,第三天500毫克,以后恢复每天口服强的松龙20毫克。第一次冲击治疗无效的病人,可以在一周后重复一次。激素冲击治疗时,需要注意给予预防消化道出血和全身感染的措施。 重复两次无效的病人需要加用OKT3,方法同上述。

慢性排斥反应,出现在移植手术半年以后,没有有效肯定的方法,有的病人可能会对他克莫司治疗有效。多数病人只能靠再次移植手术治疗。

四、免疫抑制治疗的副作用

长期生存病人多数需要终生服用免疫抑制剂,长期的免疫抑制状态是的病人容易患感染性疾病和肿瘤,其中最常见的是肝移植后淋巴瘤,也有人称其为肝移植后淋巴增殖异常综合症,在停用免疫抑制剂后辅助以化疗可以缓解。因此,寻找不使用免疫抑制剂的肝移植方法仍然是肝移植和其它器官移植追求的终极目标。(本文作者:修典荣)