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肝硬化诊疗二中心
我国基因1b型HCV慢性感染经治患者应用DAA方案治疗的SVR12率高达100%
    来源:本网站 发布日期:2016-03-10 点击量:1546

在第25届APASL会议上,我国北京解放军第302医院肝硬化诊疗二中心纪冬博士报告交流了我国HCV慢性感染患者应用直接抗病毒药物(DAA)方案治疗的真实世界研究,我国基因1b型HCV慢性感染经治患者,包括肝硬化患者应用无干扰素的DAA方案治疗12周,安全性良好,治疗结束后12周时的持续病毒学应答(SVR12)率高达100%。

在全球范围内,HCV感染是最重要的公共卫生问题之一。在我国,每年新报告的HCV感染病例数从2003年的2万人增加至2012年的20万人,并且基因1b型HCV感染的患者比例约为56.8%,对干扰素治疗的应答率最低。十余年来,随着抗HCV治疗的不断进展,已经从最早单用干扰素时代的患者SVR率约为10%,大幅提高至目前应用DAA联合方案的SVR率达到95%~100%!

该项真实世界临床研究,首次对DAA方案用于治疗我国基因1b型HCV感染经治患者,包括肝硬化患者的效果、安全性和耐受性进行了评估,为我国HCV治疗的临床实践提供了循证级别较高的数据。

2014年7月~2015年5月,该项研究连续性纳入94例基因1b型HCV慢性感染患者,这些患者均为聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)和利巴韦林(RBV)(PR)标准方案治疗48周无应答或复发的经治患者,其中46例患者接受达拉他韦(DCV)(60 mg/d)+索非布韦(SOF)(400 mg/d)治疗12周(组1:SOF/DCV组),48例患者接受雷迪帕韦(LDV)(90 mg/d)+SOF(400 mg/d)治疗12周(组2:SOF/ LDV组),与2012年7月~2014年12月期间应用PEG-IFNα-2a(180或135 μg/周)+RBV(15 mg/kg/d)再次治疗72周的46例患者(组3:PR组)进行比较。在基线时,对患者的血清HCV RNA水平(检测下限为15 IU/mL)和肝功能、肾功能、血细胞计数等指标进行检测,并且定期复查,直至治疗结束后24周。

结果表明,基线时,患者的中位数年龄为53.0岁,平均体质指数(BMI)为24.2 kg/m2 ,高病毒载量(HCV RNA > 1.0×106  IU/mL)的患者比例为71.4%,由肝硬度值≥17.6 kPa所定义的肝硬化患者比例为56%。三组患者的年龄、性别比例、BMI、HCV RNA水平、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)、白蛋白(ALB)、凝血酶原时间、血红蛋白水平、血小板(PLT)计数、甲胎蛋白(AFP)水平、IL28B基因型分布比例、之前对PR治疗无应答或复发的患者比例、瞬时弹性成像检测的肝硬度值、终末期肝病模型(MELD)评分、肝硬化比例和Child分级等所有人口统计学和临床特征均相似(P>0.05)。

开始治疗后,SOF/DCV组和SOF/LDV组所有患者的血清HCV RNA水平快速大幅下降,治疗1周时,两组患者的血清HCV RNA检测不出率分别为39.1%和33.3%,治疗2周时,两组患者的血清HCV RNA检测不出率分别为73.9%和68.8%,治疗4周时,两组的所有患者均达到血清HCV RNA检测不出,治疗结束后12周时的SVR12率为100%,无病毒学突破或复发;相比之下,PR组患者治疗1周、2周、4周、8周和12周时的血清HCV RNA检测不出率分别为4.3%、15.2%、34.8%、45.7%和60.9%,治疗结束时,血清HCV RNA检测不出率升高至84.8%,然而,治疗结束后24周时的SVR(SVR24)率仅为28.3%(与SOF/DCV组和SOF/LDV组相比,P<0.001),3例患者发生病毒学突破(6.5%,95%CI为1.4%~17.9%),33例患者复发(71.7%,95%CI为56.3%~84.0%)(图1)。

 

图1.治疗后的病毒学反应

在其他临床特征方面,与基线相比,SOF/DCV组和SOF/LDV组患者治疗后的ALT、TBIL、AFP水平和肝硬度值降低,ALB水平和PLT计数显著升高,相比之下,PR组患者的ALT水平和肝硬度值降低相对较慢,在整个治疗和随访期间,ALB、TBIL和AFP水平无变化,在治疗期间,PLT计数显著减少,治疗结束后24周时恢复(图2)。

 

图2.治疗后的肝功能变化

应用多变量Logistic回归模型,对预先确定的性别、年龄、BMI、IL28B基因型、ALT水平、HCV病毒载量、肝硬化和应用DAA方案治疗等协变量与SVR的相关性进行分析(图3)。结果表明,患者无肝硬化(肝硬度值<17.6 kPa)和应用DAA治疗与获得高SVR率密切相关,无肝硬化和肝硬化患者的SVR率分别为82.0%(95%CI为70.0%~90.6%)和72.2%(95%CI为60.9%~81.7%),应用DAA方案治疗患者的SVR率为100%,而应用PR再次治疗者的SVR率仅为28.3%(95%CI为16.0%~43.5%)。患者性别、年龄、BMI、IL28B基因型、ALT水平和HCV病毒载量与SVR均无显著相关性。

 

图3. SVR相关性的多变量Logistic回归分析

患者对DAA治疗的耐受性良好,SOF/DCV组和SOF/LDV组患者的总体不良事件(AE)发生率分别为45.7%(95%CI为30.9%~61.0%)和39.6%(95%CI为25.8%~54.7%),最常见的AE(发生率≥10%)为疲乏、头痛和恶心,多为一过性,没有患者因为AE停止治疗。PR治疗组患者的总体AE发生率为91.3%(95%CI为79.2%~97.6%),贫血、白细胞减少和血小板减少等血液学异常较为常见,有3例(6.5%,95%CI为1.4%~17.9%)患者因为AE停止治疗。

小结:

在理想的条件下,对有限的患者进行随机对照试验(RCT),是确立疗效(efficacy)的“金标准”,与之相比,真实世界的实践则能够提供真实环境下患者的治疗数据,可以进一步证实治疗的效果,可用于制定更好的治疗策略。

该项真实世界的临床研究结果表明,我国基因1b型HCV感染患者,包括肝硬化患者应用12周的DAA方案,未联合应用RBV,仍然获得100%的SRV12率,表明我国基因1b型HCV感染肝硬化患者较西方国家的患者更容易获得SVR,应用12周的无RBV的DAA方案治疗,足以获得满意疗效。此外,不联合应用RBV,可以避免发生RBV相关的严重AE,对于肝硬化患者尤为重要。

正如IL28B CC基因型是慢性HCV感染患者应用PR方案治疗可获得较高SVR率的预测因素一样,对于中国肝硬化患者未加用RBV的DAA治疗12周仍获得100%的SVR12,其中可能存在着我们尚未发现的因素,这也是我们今后的研究方向,以明确对获得高SVR率的预测因素,用于制定最佳治疗策略,指导不同患者应用不同疗程的DAA方案治疗。