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肝衰竭诊疗与研究中心
当准妈妈遇到戊肝——妊娠期合并HEV感染问答
    来源:本网站 发布日期:2016-07-11 点击量:1943

肝衰竭诊疗与研究中心副主任医师 刘晓燕

一、HEV简介

戊型肝炎病毒( hepatitis E virus,HEV)感染性疾病最初的研究可以追溯到20世纪50年代,当时被当做是HAV感染。在70年代明确了HEV的存在及粪口传播途径。1983年,人们明确HEV的存在, 确定它是戊型肝炎病毒科的唯一成员。根据核苷酸序列(ORF2)变异不超过20%归为一个基因型的标准,与人类相关的HEV目前可分为4个基因型,仅有一个血清型。在HEV高流行的发展中国家1型是主要基因型,2型主要在中美、非洲地区流行。欧洲本土所有HEV多为基因3型,输入型感染多为1型;HEV感染多为散发病例,为人畜共患型。HEV感染后可引起戊型病毒性肝炎,该疾病有自限性,是亚洲和非洲急性肝炎的常见病因。每年全球有症状的HEV感染患者超过了3百万,最终约7万人死于该病。戊型肝炎暴发时期孕妇最易感染。目前认为HEV感染已经是全球性问题,而非仅在发展中国家流行。因此,HEV感染一直被视为传染病领域的重要问题。

二、HEV传播途径有哪些?

HEV1、HEV2主要通过粪-口途径传播;HEV3、HEV4能够突破种属屏障,人畜共患。猪在所有被调查的动物中感染率最高,是HEV的重要储库。感染与食用未加工或未烹饪的猪肉或野味可致HEV感染。HEV在70度即可被灭活,所以对肉类食物应加热进食。患者处于潜伏期末期与急性期早期时排出的粪便中带有大量病毒,此时的传染性最强。此外,输血也是HEV感染重要的传播途径,英国、印度和日本等均有相关报道。HEV感染时短暂的病毒血症是胃肠感染途径之外通过血行感染的基础。

母婴传播是新生儿感染的主要途径之一。妊娠期感染HEV的孕妇分娩所得新生儿HEV感染率高,且均是在母亲怀孕期宫内感染或围生期感染。来自阿拉伯国家的一份报告显示469名HEV感染孕妇的母婴传播率达到了100%,虽然传播率高,但婴儿发病率很低,仅有两名婴儿发病,其中一例死亡,一例完全康复。Bose PD, 等对HEV感染导致的68例急性肝炎和22例急性肝衰竭孕妇进行了血清和胎盘的HEVRNA检测,结果仅在胎盘中检测到RNA呈阳性,而血清中均为阴性;且胎盘中HEV复制与急性肝衰竭患者疾病严重性及预后相关,这也是首次正式存在肝外HEV复制场所。其他感染途径还包括人与人之间接触或人与动物之间接触感染。

三、如何诊断HEV感染?

检测HEV-IgM和HEV-IgG抗体是判断HEV感染的主要依据。HEV-IgM在急性期出现,是急性HEV感染的特异性诊断指标,因在恢复期效价迅速下降直至消失,并不能100%地检出;HEV-IgG出现得也比较早,持续时间长,其由阴性转阳性或滴度明显升高(>4倍)意味着HEV急性感染。

四、妊娠期的生理、病理特点

整个孕期为减轻对胎儿的排斥孕妇处于生理性免疫抑制状态,细胞免疫和体液免疫发生相关改变,T细胞数量在孕20周内下降;内分泌改变,孕酮、雌激素和促人绒毛膜激素水平上调。免疫能力的下降和激素水平的升高可能与HEV感染后病情的严重性密切相关。

五、世界各地孕妇感染HEV情况如何?

不同国家和地区HEV感染率及基因型均有所不同,发展中国家感染率高,以基因1型和2型多见。在中非,HEV感染率在15-30%,南亚约30%,但在埃及的尼罗河三角洲可高达84.3%。孕妇的HEV感染有相似情况,中国抗HEV IgG和抗HEV IgM阳性率在孕妇中分别为16.2%和2.6%。加蓬孕妇抗HEV IgG阳性率为14.1%,加纳为28.7%。伊朗也是HEV流行区,但既往很少有戊型肝炎爆发。且伊朗的城市中孕妇的HEV感染率较低,与发达国家相近,说明良好的医疗公共设施及饮用水的安全保障可以明显降低HEV感染率。

在埃及,孕妇的HEV感染率很高,血清anti-HEVIgG阳性率可达到78%,但死亡率并未明显增高,多表现为良性过程,目前具体机制不明。在埃及Dakahlya省的一项研究表明,血清anti-HEV IgG在慢性HCV感染的孕妇中40/56 (71.42%)明显高于非HCV感染孕妇28/60(46.7%),慢性HCV感染是孕妇感染HEV的影响因素,且容易导致肝功的恶化。此外,农村与城市的anti-HEV IgG阳性率明显不同,农村高于城市,基因1型为(62.5% vs. 37.5%),基因2型为(78.58% vs. 21.42%)。

既往认为HEV多在发展中国家流行,近年来在发达国家均有报道,但不同国家感染情况有差异。非输入性HEV感染率较前有所上升,但感染途径不明,法国相关报道较多,感染主要为基因3型。Renou C, et al.对法国的315例孕妇抗HEVIgG进行检测,其阳性率为7.74%,南部较北部偏高(29.3% vs. 3.6%, p <0.0001),而抗HEV IgM均阴性;抗HEV IgG阳性孕妇在孕期均未有肝脏疾病表现。关于孕妇感染基因3型HEV的两篇个案报道中均显示新生儿未被感染。Lindemann et al.对西班牙1040孕妇行HEV相关检测,抗HEV IgG阳性率为约5%,抗HEV IgM阳性率为0.7%。

六、妊娠期合并HEV感染临床特点有哪些?

HEV感染后常见主要表现为急性起病。起病时可有畏寒、发热、头痛、咽痛、鼻塞等上呼吸道感染症状,关节痛,倦怠乏力,继之出现纳差、恶心、呕吐、上腹不适、肝区痛、腹胀、腹泻等消化道症状。体温复常时黄疸迅速加深,尿深如浓茶,大便色浅,皮肤瘙痒(29%),消化道症状重。部分患者无临床症状,呈亚临床型。无症状的HEV感染者比例高于有症状HEV感染者,在发展中国家约1:2-1:13。

孕妇感染HEV后多表现为无症状。HEV感染与年龄有一定关系,感染高峰在26-35岁之间;对于妊娠妇女,感染率在孕晚期较孕早期和中期高。在孕晚期的HEV感染亚临床特征表现为低水平的谷丙转氨酶和胆红素、快速消失的anti-HEV-IgM和IgG。少数患者可发展至肝衰竭,表现为肝浊音界缩小,凝血功能下降,出现肝性脑病等并发症,预后差。

我国临床报道显示妊娠合并戊型肝炎易转为重症肝炎,黄疸尚未达到重症肝炎水平即可发生不同程度的肝性脑病。但在埃及的临床报道却显示,HEV感染孕妇死亡率并未明显增高,多表现为良性过程。有人认为可能与当地为HEV感染高发区、幼年时常暴露于高水平的HEV可导致成年再暴露时疾病程度减轻有关。孕妇感染HEV后导致爆发性肝衰竭的死亡率在孕中晚期(3-9月)最高。疾病严重性与高死亡率特点可能与怀孕时激素及免疫能力改变有关。出血、子痫、肝衰竭是HEV感染孕妇的常见死亡原因,死胎也是常见现象。即使胎儿幸存,出生后HEV感染的发生率和死亡率均会升高。

以往戊型肝炎多被认为是急性自限性疾病。2008年法国学者首次报道了慢性戊型肝炎的发生,在健康人群中尚无HEV持续感染的发生。孕妇感染HEV后是否容易出现慢性倾向目前尚无相关报道。

七、妊娠期合并HEV感染后如何治疗 

HEV急性感染多为自限性。一般无需特殊治疗,经适当休息、合理的营养及药物辅助治疗,病程大多可以自限。饮食以易消化的清淡食物为宜。忌油腻,应含多种维生素,有足够的热量及适量的蛋白质。临床无明显症状者不强调卧床休息。黄疸型肝炎急性期应卧床休息,重型肝炎应绝对卧床休息。目前尚无特效药物,一般不主张过多用药,以免增加肝脏的负担,尤其是孕妇,用药选择上更应警惕对胎儿的潜在不良影响。目前尚无针对孕妇感染HEV的特殊治疗,如病情严重,应及时终止妊娠。

八、预后与哪些因素有关?

HEV对孕妇和胎儿来说有着更大的威胁,病情的预后与多种因素相关。

1.疾病预后可能与HCV基因型相关  多项报道显示孕妇感染HEV后病情严重,病死率可达20%左右。但欧洲国家报道显示HEV感染导致的死亡率在孕妇与非孕妇人群无差异。这可能与HEV基因型与预后密切相关,一般1型致病性强,孕妇高死亡率(15%-25%)相关,而3型和4型对人类致病性弱。

2.疾病预后可能与病毒基因变异相关  印度一项研究表明,6例I型HEV所致暴发型肝衰竭患者的核苷酸序列与急性HEV肝炎有显著性差异,并且变异位置完全相同,因此,研究者认为6个氨基酸(ORF1; F179S, A317T, T735I, L1110F, V1120I, and F1439Y)的改变与I型HEV所致暴发型肝衰竭密切相关,解旋酶上L1110F和V1120I氨基酸替代在HEV感染预后中起着重要的作用。

3. 疾病预后可能与病毒数量相关  Borkakoti J,et al.认为HEVRNA数量与病情预后相关。妊娠期HEV感染者无论是急性肝衰竭还是急性肝炎,病毒载量均高于未妊娠妇女,妊娠妇女分别是129,984.0 ±  103,104.17 and 768.92 ± 1,105.40 copies/ml,而非妊娠妇女分别是189.2 ± 225 and 12.73 ±  7.8 copies/ml;在妊娠期妇女中急性肝衰竭患者又高于非肝衰竭患者,提示高病毒载量可能是妊娠合并戊型肝炎病情严重程度度的重要相关因素。

4.疾病预后可能与免疫状态及炎性因子相关  体液免疫反应对急性HEV感染临床预后有着重要的影响。既往研究表明,无论是否妊娠期,急性HEV肝衰竭患者抗HEVIgM/IgG滴度明显高于HEV感染轻症、容易恢复的患者,表明抗HEV抗体介导了肝损伤,抗体滴度与病情严重程度密切相关;抗HEVIgM在感染后的4周内达到最高峰,在3月后多数消失。更为重要的是,在急性肝衰竭患者体内可检测到HEV抗原特异IgG抗体相关的B细胞,在轻症HEV感染患者无此现象。细胞因子TNF-a、IL-6、 IFN-c和TGF-b1在孕妇组显著高于非孕妇组,且与胆红素、凝血酶原时间成正相关;存在高水平细胞因子的HEV感染孕妇较非HEV感染孕妇更易出现不良妊娠结局。 

九、预防

由于缺乏孕妇感染HEV适合的动物模型,对发病机制、检测技术、诊断、治疗及预防的研究还不够系统,有待于进一步深入完善。孕期应定期复查肝功,发现不明原因转氨酶升高后在病因筛查中应增加HEV相关检查项目。对于HEV感染高危人群,孕前最好接受HEV疫苗接种。输血安全依赖血源及输血装备的检测标准,但目前仍无对血产品进行HEV检测的规定,应引起重视。