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肝硬化诊疗二中心
怀赤子之心,达医者仁意
    来源:本网站 发布日期:2016-08-11 点击量:2351

——记我国丙型肝炎DAA治疗的RGT 3周方案在《柳叶刀》子刊发表

2016年7月,《柳叶刀·肠胃肝脏病学》(The Lancet Gastroenterology and Hepatology)期刊在线发表了我国香港天下仁心医疗集团廖家杰教授团队和我院肝硬化诊疗二中心主任陈国凤教授团队以及其他国际机构合作开展的一项临床学术研究。该研究显示,HCV 1b基因型、无肝硬化的中国丙型肝炎患者,使用三种直接作用抗病毒药物(DAA)联合方案治疗,如果在用药48 小时后病毒载量下降到500 IU/mL以下,治疗3周即可达到100%的丙肝治愈率。

《柳叶刀·肠胃肝脏病学》期刊是《柳叶刀》(The Lancet)旗下的最新成员,它秉承《柳叶刀》的一贯宗旨,出版最好的、高质量的、对临床实践有重要指导意义的研究成果。在这样的一本学术期刊上发表文章,本身就显示了该临床研究的重要性。不过我们更感兴趣的是研究背后的那些人,因为这些才是一项好研究的灵感来源和成功保障。因而我们走访了研究第一作者兼通讯作者廖家杰教授。

赤子心

在访谈的开始,廖家杰教授郑重强调“香港回归祖国19年,我们要坚持‘一国两制’不动摇。香港是中国不可分割的一部分。我们是中国人,要为‘中国梦’贡献力量。肝病学家的梦想就是治愈病毒性肝炎。”

不谈学术,多少令我们有些意外,不过很快就释然了。多少两岸三地的学者、多少旅居海外的华人侨胞,就是凭着这样一颗赤子之心,以自己的方式、尽自己的努力, 回报着祖国。廖家杰教授只是他们中的一员。他所想的是,作为医学界(肝病学界)其中一员,如何为减轻全国1000万慢性丙型肝炎患者的疾病负担尽一分力量。我们坚信,在国家的支持下,在中国老一辈肝病学家的带领和激励下,在肝病基础、临床、公卫及相关领域每一个成员的共同努力下,我国消灭丙型肝炎和乙型肝炎将不再是“不可能完成的任务”。

仁者意

当前,慢性丙型肝炎的治疗已经进入了DAA时代。根据感染的病毒基因型和是否合并肝硬化等因素,全口服DAA联合利巴韦林或DAA联合干扰素及/或利巴韦林的疗程为12~24周。尽管现有DAA联合方案治疗丙型肝炎的治愈率高达95%以上,但也引发了一些相应的问题。廖教授表示,他们尝试缩短治疗的首要考虑是DAA可能的安全隐患。

减少和规避DAA的安全隐患

“No harm”是医疗行为的第 一准则,其优先地位高于疗效,更远高于医疗费用。DAA治疗的整体安全性和耐受性虽好,但近年来纷纷有报道显示,DAA治疗12~24周,可能增加肝癌复 发(甚至发生)的风险。而且,由于当前国内尚无DAA上市,一些患者在市场上购买仿制药后存在长期不规范的服药情况。甚至还有部分观点认为,DAA未发现耐药,为达到“彻底治愈”,可多服用一段时间。这些都引起了相关学者的重视和警惕。

之前曾有学者提出相关假设,慢性丙型肝炎时宿主免疫系统长期处于过度反应和过度刺激的情况,当病毒快速被抑制后,免疫系统可能也相应被快速抑制,导致对肝癌的免疫监控力量短期内迅速下降,也许导致肝癌复发率增加。

最新的研究之一是西班牙Jordi Bruix教授团队不久前发表的成果。其结果显示,合并丙肝病毒感染的肝癌患者(既往接受抗癌治疗并获得完全缓解)在使用全口服DAA方案抗病毒治疗后,平均随访5.7个月,27.6%的患者出现了肝脏肿瘤影像学复发。这个数字较作者所在单位过往经验以及一般文献报道的数字显著高出许多。意大利的另一项初步研究也发现,合并肝硬化的丙型肝炎患者在使用DAA治疗后,随访6个月,7.6%(26例)的患者诊断出肝癌,其中有9例既往并无肝癌史(发生率为2.16%),17例患者既往有肝癌病史(肝癌复发率为28.81%)。

就在这些研究发表后不久,欧洲医药管理局(EMA)发布声明,表示将对DAA治疗与肝癌复发风险(以及合并HBV感染者治疗期间乙型肝炎复发)的问题进行评议。尽管当前这一问题尚不能得出定论,相关学者和机构也仅是建议医患加强监测,但缩短治疗疗程,规避不必要的风险显然是有意义的。另外,3周方案对安全性和不良事件的改善也是显而易见的。 在本项研究中,最常见的不良反应仅为乏力和头痛,且均为轻度到中度。

结合中国人自身特点出发,设计个体化方案

临床观察发现,丙型肝炎患者在服用DAA后,病毒转阴的速度不同,最快的可8 小时转阴,而长的可能要到10周。从病毒动力学特点和干扰素治疗的经验中我们可以了解到,病毒转阴速度越快,理论上治疗疗程就可以越短。除治疗反应特点外,中国患者还具有一些已证实有利于病毒转阴的因素,如HCV基因型以1b型为主(约60%)、IL28B表型以CC型为主(约85%;既往研究显示,中国患者对DAA的反应更好,可能与之有关)。另外,女性、无肝硬化、基线病毒载量较低、BMI较小(廖教授研究队列的BMI为22~23,而国外一些报道队列的BMI为25~30)、年纪较小等基线特征也和更高的治疗反应有关。

在廖家杰教授的研究中,为加强病毒抑制、加快病毒转阴速度,他们确定了NS5B、NS3和NS5A抑制剂三种DAA药物联合的治疗方案。所有无肝硬化、获得超快速病毒学应答(治疗第2天病毒载量<500 IU/mL)的患者仅治疗3周,持续性病毒应答(SVR)率为100%。目前随访时间超过一年,患者未见复发,情况良好。其他未获得超快速病毒学应答的患者在治疗8~12周后,SVR也达到了100%。

廖家杰教授认为,具有上述有利治疗应答预 测因素的患者使用3周方案获得成功的可能性很大,估计这类患者的比例在中国有四百万。他们正在开展进一步的II期大样本研究,尝试发现更准确更好的预测评估因子,争取开发出系统可靠的应答指导治疗(RGT)策略,也许未来的治疗疗程还有进一步缩短的可能性。德国Michael Manns教授在同期《柳叶刀·肠胃肝脏病学》期刊上发表相应评论文章,认为临床证实易治(easy-to-treat)患者有可能接受超短期治疗尚属首次,这项研究将激起业内对 RGT策略和“一种药物适用所有患者”(one-pill-fits-all)两种不同理念的深入思考及辩论。

 大幅降低治疗费用,提高可及性

根据在2016年世界卫生组织大会上达成的《2016-2021年全球卫生部门病毒性肝炎战略》,全球计划2030年将新发病毒性肝炎感染减少90%,并将每年病毒性肝炎引起的死亡数减少65%,“消灭乙型肝炎和丙型肝炎”。当前至少在丙型肝炎方面,制约“消灭肝炎”的已不再是缺乏有效的治疗手段,而主要是受治比例低、药物价格昂贵、药物可及性差等因素。其中,当前原研产品的高昂费用是主要障碍。在美国,也由于药物可及性的限制,规定了优先治疗的顺序。

数据显示,即便将药品折价计算在内,DAA治疗的费用也在每天200~1200美元。以12周疗程平均花费5万美元计算,廖教授的应答指导治疗策略将治疗费用减少了约2/3。虽然目前研究中达到超快速病毒学应答的患者只有18例(约69.2%),但这凸显出一个全新的概念。如能拓展到大样本人群中,估计会有80%的患者获益。哪怕只有1/3的中国患者可缩短疗程至3周,可节省的治疗费用和公共卫生资源将以百亿元计,数量令人震惊。

八方助

廖家杰教授认为,使用全口服药物治疗12周获得治愈,是丙型肝炎治疗史上的一个突破,眼下的RGT治疗策略,也将成为一个突破。而取得这个成绩离不开合作单位的支持和研究团队的努力。他特别感谢了我院和陈国凤教授,对其超凡的医学科研素养和高尚的专业道德赞不绝口。他还告诉记者,这是一项无药厂资助背景的研究者发起的研究,就像Graham Foster教授在贺信中所写,这个研究的构思已经走在了药厂的前面。其中,研究的另一位通讯作者,拉米夫定和索磷布韦的发现者、美国埃默里大学的Raymond F.Schinazi教授发挥了巨大的作用。

四海贺

我们得知,在本文在线发表后短短几天内,就有Anna Lok、Michael Manns、David R. Nelson、 Stefan Zeuzem、Heiner Wedemeyer、Graham Foster等二十多位国际肝病知名学者及教授写来了贺信。在他们的信中,“优秀”、“令人印象深刻”、“令人兴奋”、“创新”等词反复出现。在廖教授的记忆中,这样的情况也尚属首次。

我们知道,这些祝贺与赞誉并不仅仅因为文章发表在《柳叶刀》品牌子刊上,而是因为研究本身。这反映了当前的一些认识:这个开创性的研究向大家展示了通过RGT策略将DAA疗程缩短到极致,同时无损高效的可能性,随疗程缩短而来的治疗成本大幅下降不言而喻。而这将极大地推动全球消灭丙型肝炎的任务进程,非常值得在进一步研究中加以证实和完善。另外,美国癌症研究所癌症流行病学和遗传学部、感染和免疫流行病学分部高级研究员Thomas R. O'Brien及其他几位专家在祝贺之余,还交流了自己的研究成果和计划,并表示了浓厚的合作兴趣。

(文章来源于国际肝病网)