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国际肝病诊疗中心
DAAs时代丙型肝炎治愈的希望和困惑
    来源:本网站 发布日期:2017-03-20 点击量:4062

中国人民解放军第三〇二医院国际肝病诊疗中心 程勇前 赵 平 

第四军医大学唐都医院感染科 连建奇 贾战生

2017年2月15日至19日,第二十六届亚太肝病学会(Asian Pacific Association for the Study of the Liver,APASL)年会在上海隆重召开,本届APASL以“Action for Cure”为主题,号召大家“行动起来,治愈肝病”。全口服直接抗病毒药物(DAAs)出现后,丙肝治愈率有了显著提高,90%以上的患者在3~6个月可得到完全治愈。

抗病毒治疗改善长期预后

此次大会报道的多项研究已证实,HCV感染治愈后将明显改善患者预后,提高生活质量,同时带来巨大的社会效益。来自台湾学者的一项前瞻性研究中,共纳入2004-2013年之间接受干扰素为基础的抗病毒治疗的5309例患者,并随访至2014年12月31日。其中4564例患者达到持续病毒学应答(SVR),745例未达到SVR。在27566人年的随访中有144例死亡,折合全因死亡率为522.4/100000人年。进一步分析显示SVR者每100000人年全因死亡率、肝脏疾病及肝外疾病死亡率分别为345.3,233.0,166.4;而未达到SVR者分别为1359.9,963.3,396.6。该研究提示:HCV的成功治疗明显降低了HCV感染死亡的风险,慢性丙型肝炎患者成功治疗将使肝脏及肝外疾病负担显著降低。

澳大利亚学者报道了一项纳入1067名HCV感染者的多中心研究,这些患者均接受过sofosbuvir为基础的抗病毒治疗,平均年龄为59岁(33,83),67%为男性,19%为失代偿期肝硬化。治疗结束后时间的中位数为597(55,1310)天。58%失代偿期肝硬化患者的CPT评分得到改善(从CPT B到A,或从C到B或A),42%患者无明显变化。这项研究长期随访结果将提供关于DAA方案能否使获得SVR后的患者肝功能得到长期改善,降低肝脏相关并发症(包括原发性肝癌)发生率的资料。

北京大学人民医院报道的一项多中心中国汉族慢性HCV感染者HCV感染治愈后随访研究五年的数据显示:在512例患者中,338例(66%)接受干扰素为基础的治疗;174例(34%)未经治疗。与未接受治疗组相比,随着时间的推移,治疗组肝硬化进展的概率显著降低(P<0.0001)。肝癌的Kaplan–Meier曲线提示获得SVR者肝癌发生率有降低的趋势,但统计学差异不显著(P = 0.4411)。同时,该研究也提示:56.5%(26 / 46)基线肝硬化患者未接受治疗。整体SVR24分别为70.9%(232 / 327),而在肝硬化患者为41.7%(15 / 36)。GT2及GT3患者SVR24率较高,分别为GT2 [ 87.2%,(82 / 94)],GT 3 [ 87.5%(21 / 24)];GT-1b [ 62.2%,(115 / 185)],IL28B CC基因型的GT-1b患者为 [ 64.6%,(95 / 147)]。提示通过我国现有的以干扰素为基础治疗的GT1b感染者及肝硬化患者中尚有较高比例患者不能获得SVR24,肝硬化者中尚有高比例的患者56.5%(26 / 46)不能耐受目前治疗方案。随着更有效、更好耐受性和治疗持续时间较短的DAA方案的批准,我们希望更多的患者将从清除HCV治疗中获益。

中国进行的DAAs临床试验

DAAs药物在欧美国家已普遍应用,此次大会来自巴基斯坦、科威特、日本等国家的学者也报道了DAAs药物在这些国家的治疗效果。目前中国大陆已积极开展多项三期临床试验,但尚无批准上市的DAAs药物。我国北京大学人民医院魏来教授等在本届APASL年会上交流的一项研究(ONYX-I研究)表明,初治或干扰素经治的无肝硬化的基因1b型HCV感染患者,对应用艾伯维公司的VIEKIRA PAK【奥比帕利(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir,OBV/PTV/r)+达塞布韦(dasabuvir,DSV)】治疗的耐受性良好。治疗12周,获得的SVR12率为99.5%(中国大陆:99%;韩国:100%;台湾地区:100%)。同时,在纳入104名(其中58%为经治患者)GT1b亚洲代偿期丙型肝炎肝硬化患者的ONYX-II研究中, VIEKIRA PAK【奥比帕利(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir,OBV/PTV/r)+达塞布韦(dasabuvir,DSV)】联合利巴韦林治疗12周SVR12达到100%。默沙东公司Zepatier(elbasvir / grazoprevir,EBR / GZR)C-CORAL III期随机多国临床试验,纳入250名初治的受试者(平均年龄(±SD)为50±12岁,57%为女性,59%是亚洲人,74%是GT1B,19%例肝硬化。)研究显示:EBR / GZR 12周方案治疗GT1,GT4和GT6型慢性HCV感染SVR12为92.8%,且耐受性良好。

在北美、西欧、澳大利亚、新西兰及香港注册的关于Epclusa(sofosbuvir/velpatasivr,SOF/VEL)治疗GT 1-6 HCV感染者的临床Ⅲ期研究中,SOF/VEL(400/100 mg)12周治疗可获得总体98%的SVR12率,且安全性较好。我国香港中文大学陈力元教授等对这些Ⅲ期注册试验中亚洲与非亚洲人群应用SOF/VEL的安全性及疗效进行了比较,SOF/VEL在亚洲患者中的耐受性良好,没有患者因AE而中断治疗。SOF/VEL用于亚洲患者总体SVR12率可达99%,且没有亚洲患者发生病毒学失败。值得一提的是7例GT3肝硬化亚洲患者均获得SVR12(100%),而非亚洲患者为90%(66/73)。

抗病毒治疗的挑战

DAAs方案的治疗使丙肝的治愈成为可能,但随着DAAs药物的应用,关于药物相互作用、药物的肾脏安全性、HBV/HCV重叠感染者HBV再激活等问题逐渐显现。美国FDA已发出警告:sofosbuvir与胺碘酮合用会增加心脏毒性的风险,二者不能同时服用。

慢性丙肝患者共病和多重用药多见

在有保险的美国慢性丙型肝炎患者的大样本队列中,未接受治疗的慢性丙型肝炎患者有共病及多重用药的发生率均显著高于未治疗患者,与接受治疗的患者相比,未经治疗的患者更可能患有终末期肾脏疾病(4比1.4%,OR = 2.9,P< 0.001),充血性心脏衰竭(11.4比4.4%,OR = 2.8,P<0.001),和癫痫发作(OR = 3%,OR = 1.9,P<0.001)。

日本一项纳入173,767例HCV感染者的研究中,15498例(8.9%)患者采用DAAs治疗。其中78.9%患者至少存在1种或多种共病,并且有共病患者的比例在总人口和DAAs治疗的HCV感染人群随年龄的增加而增加,高血压是最常见的共病。

这些研究提示共病和服用多种药物仍可能妨碍慢性丙肝的抗病毒治疗,即使在后DAA时代。尤其是当DAAs与其他药物的代谢同时应用依赖于细胞色素((P450-3A4[CYP3A4]))或肝和/或肠道转运蛋白(有机阴离子转运多肽,P-glycoprotein,P-gp)等途径时。

在肾损伤患者中的应用

在目前已上市的DAAs药物组合或者复方成分的DAAs药物中,多数均包含Sofosbuvir(SOF),而既往的研究显示SOF的主要代谢物GS-331007是通过肾脏清除,严重肾功能受损或终末期肾病时可在体内大量蓄积,因此,SOF不能应用于肌酐清除率小于30ml/min或终末期肾病患者。目前批准上市的能用于肾功能不全患者的DAAs药物只有Viekira Pak(针对基因1型),Zepatier(针对基因1型和4型)。因此合并肾功能不全的HCV感染者药物选择应更加慎重。Zepatier(Elbasvir and Grazoprevir)治疗CKD 4期和5期患者的SVR12率分别为100%和95%。目前,针对合并有基因1型和4型以外其它基因型HCV感染的CKD患者,尤其是肌酐清除率小于30ml/min或终末期肾病患者,尚无获批的可靠治疗方案。

日本东京大学Masao Omata教授等在本届APASL年会上交流的一项回顾性研究表明,基线轻、中度肾功能受损的患者,接受基于SOF的治疗方案,平均肾功能(以eGFR评估)在治疗中及治疗后均保持稳定,未接受RBV治疗的患者每组的肾脏相关不良反应均为2%。接受RBV治疗的肾脏相关不良反应方面,正常肾功能组为3%,轻度肾功能受损组为4%,中度受损组为9%。台湾学者应用 200 mg sofosbuvir联合90 mg daclatasvir(每日一次)治疗接受血液透析的急性丙型肝炎患者,SVR12为82.35%(28/34),治疗期间eGFR中位数没有明显改变。提示该方案治疗接受血液透析的急性丙型肝炎患者安全有效。

HBV再激活

我国学者陈国凤等进行了一项系统回顾和荟萃分析研究,共纳入36项研究,1185例合并HBV 感染的CHC患者,其中1037例接受干扰素治疗,148例患者口服DAAs治疗。结果显示,两种治疗方法使HBV再激活的发生率相似,在以干扰素为基础的治疗(14.5%,p<0.001)和DAAs(12.2%,P = 0.03;P = 0.91组间异质性)。然而,由于HBV再激活导致肝功能异常的汇总发病率DAAs治疗组明显高于以干扰素为基础的治疗(12.2%,95% CI 0.2–33.2,P = 0.03)。

台湾学者观察接受DAAs治疗的57例合并HBV既往感染者(HBsAg阴性,抗-HBc阳性)和7例合并HBV现症感染者(HBsAg阳性),总体SVR12率为 96.7%。抗-HBc阳性的既往HBV感染者中无1例发生HBV再激活。3例DAAs治疗前HBV DNA阳性患者中有1例在治疗中出现肝功能波动,4例DAAs治疗前HBV DNA阴性患者中有1例在治疗中HBV DNA阳性,但未伴随肝功能波动,经恩替卡韦治疗后均得到恢复。提示HBV既往感染对丙型肝炎抗病毒治疗的疗效和安全性无明显影响,而HBV现症感染的丙型肝炎患者,存在HBV再激活的风险,治疗过程中需要监测肝功能及HBV DNA水平。

总之,随着DAAs药物的出现,丙肝已经是可以治愈的疾病,但对中国大陆的多数患者仍需等待国内DAAs药物的正式上市。接受DAAs药物治疗应在专科医生的正规指导和监测下完成,不能盲目应用。HCV病毒清除之后仍需定期检查,对相关指标进行监测。

国际肝病诊疗中心程勇前副主任(右一)和与会专家合影