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二甲双胍系列之二甲双胍伤肝伤肾吗
    来源:本网站 发布日期:2017-03-22 点击量:3616

解放军302医院内分泌科 康姚洁

近些年⼆甲双胍异军突起,随着⼀个又⼀个关于⼆甲双胍研究结论的横空出世,此药的神奇指数⼀次又⼀次被刷新,俨然已被业界称为神药,当然这和它天⽣的药品有关。到目前为⽌,⼆甲双胍是2 型糖尿病的⼀线首选药物。在所有的⼝服降糖药里(包括刚刚首个⾼调进⼊中国的阿斯利康的达格列净),说⼆甲双胍独领风骚⼀点也不为过。⼆甲双胍的降糖机理涵盖⼴泛,并且有其它系统的明确获益,即便是近期刚进⼊医保DPP-4(俗称列汀类)的五朵⾦花,起始的适应症都是和⼆甲双胍连用的证据。且在疗效相同的情况下,单凭价格优势此药就可傲视群雄。性价比超⾼,特别适合我国国情。基于此,我国分别在2014 年和2016 短短两年间连推两版中国⼆甲双胍临床应用专家共识,⾜可以彰显⼆甲双胍在降糖领域的王者地位。

但即使如此,仍常常有患者信誓旦旦的给我说有⼈告诉他⼆甲双胍伤肝伤肾,每当这时,我都会立刻坐直身⼦用比平时⾼出⾄少8 分贝的声音反问,谁告诉你的,是内分泌科医⽣吗?被吓倒的可爱的糖友们立刻嗫嗫嚅嚅的说:不是的。于是我便恢复常态,继之低了音调,和颜悦⾊宣讲⼀番⼆甲双胍的科普小知识。因此,⼀边是基于⼤量循证医学证据的业界传奇,⼀边是基于既往被妖魔化根深蒂固的传统概念的坊间传闻,这就是⼆甲双胍。作为⼆甲双胍多年的粉丝,本⼈⼀直把⼆甲双胍的普及化使用作为⼰任。因此每每听到这些质疑都痛⼼疾首。也难怪,指南毕竟是给专业⼈员看的,⽽让每⼀个有可能获益的糖友都不要错过才是我们内分泌医⽣的终极义务。本着打破坊间传⾔,消除患者疑虑,让更多民间糖友能⼼甘情愿的选择⼆甲双胍的目的,本粉丝特推出⼆甲双胍应用之民间版系列,并声明此处的所有理论基础均来源于我国2016 版的⼆甲双胍专家共识。因为我院为传染病医院,肝病患者云集,因此首推本系列之⼆甲双胍伤肝伤肾吗篇。

1、⼆甲双胍的前世今⽣

我经常想,⼆甲双胍这个药的发展历程很像我们共和国成立⾄今⾛过的路,历尽千辛万苦艰难成立,⼏⼗年被西⽅妖魔化不被认可,质疑声不断,又跟着朝鲜备受争议,经过长期韬光养晦终于守得云开见月明,直⾄近年⼤国崛起。⼆甲双胍其实也有着非常悠久的历史,早在中世纪的时候⼈们就发现当时常用的成药⼭⽺⾖(多年⽣草本,⾼40-100 厘米。原产欧洲南部和西南亚;我国分布于兰州、武功等地,茎直立,节间作之字形曲折,圆柱形,中空,⽆⽑或稍被贴伏⽑。托叶阔披针状形,先端锐尖,基部箭形,脉纹清晰;叶轴具纵棱;小叶近对⽣,总状花序。荚果狭圆锥状线形,种⼦肾形。具滋阴⽣津的功效。治消渴,多饮、多食、多尿,但毒性较⼤,临床少用。载于《中国种⼦植物科属辞典》),具有缓解糖尿病患者多尿,减少尿糖的作用。后来科学家证实其实是这种植物富含的胍类成分在起作用。并且在1918 年,从⼭⽺⾖中提取了胍类物质,但因为肝毒性太⼤⽽⽆法在临床使用。自此直到1950年,期间许多的胍类衍⽣物有苯⼄双胍、丁双胍和⼆甲双胍相继被合成出来,但⽣不逢时,此期间恰逢胰岛素刚出正是万千宠爱于⼀身之时,双胍只好暂时退居幕后。1957 年,⼆甲双胍首次在临床上使用,当时绝不会有⼈想到这⼀步迈开了⼈类糖尿病抗争史上⼀⼤步。只可惜可好景不长,关于苯⼄双胍的研究结果提示,此药不仅增加⼼⾎管疾病的死亡率⽽且会出现严重的乳酸酸中毒。1978 年此药在美国被撤离市场,⼀时间风云突变,⼆甲双胍因属同类⽽备受质疑,发展受限,但随着时间的流淌,发现⼆甲双胍出现乳酸性酸中毒的⼏率极低,目前看就跟买了⼀张彩票恰好中了头等巨奖的概率相当,我反正是没有见过,估计内分泌的绝⼤部分医⽣都没有见过。直⾄1995 年,经重新评价后,⼆甲双胍终于洗脱嫌疑重出江湖,在美国批准上市。并逐渐称霸⼝服降糖药领域,⼀时⽆药可望其项背。1998 年,英国前瞻性糖尿病研究肯定了⼆甲双胍是唯⼀可以降低⼤⾎管并发症的降糖药物,并能降低2 型糖尿病并发症及死亡率。⼆甲双胍自此⾛上神坛,并⼀发⽽不可收拾,历史再⼀次证明了⼀条颠扑不破的真理,是⾦⼦总会发光的。

2、⼆甲双胍如何降糖

⼆甲双胍降糖的机理比较复杂,这些年科学家其实是⼀直⾛在探索真理的路上,到2016 版中国⼆甲双胍专家共识基于前期的研究结果,重新定义⼆甲双胍的降糖机理:(1)作于肝脏,抑制糖异⽣减少肝糖的输出; (2)作用于外周组织(肌⾁、脂肪)改善肌⾁糖原合成,降低游离脂肪酸,提⾼⾎浆胰岛素⽔平,增加对葡萄糖的摄取和利用;(3)作于肠道,抑制肠壁细胞摄取葡萄糖,提⾼GLP-1 ⽔平 。或许随着岁月的递增,⼈类对⼆甲双胍的认识进⼀步深⼊,但是,真会有⼀日⼆甲双胍会对我们没有秘密可⾔吗?

3、⼆甲双胍的不良反应

目前有确切证据的⼆甲双胍的副作用有两个⽅面(1)胃肠道反应,是最常见也是普遍存在的,包括腹泻、恶⼼、呕吐、胃胀、乏⼒、消化不良、腹部不适及头痛。这些不良反应的发⽣往往见于药物治疗的早期,绝⼤多数发⽣于前10周,随着治疗时间的延长,⼤多数患者可耐受。上述不良反应可基本消失。但也有很多患者因此放弃的。(2)⼆甲双胍对维⽣素B12的吸收是有影响:长期服用⼆甲双胍可引起维⽣素B12⽔平的下降,2017年美国糖尿病指南也把这项列⼊进去。因此如使用⼆甲双胍可定期查维⽣素B12的⽔平。

4、⼆甲双胍伤肝伤肾吗

终于说到了本系列的主题,从现有的结论看,⼆甲双胍在体内的排泄并不经过肝脏代谢,⽽且是以原形经过肾脏排泄的,因此⽆肝脏毒性,但2016年指南指出目前肝功能不全的患者应用⼆甲双胍的资料较少,考虑肝功能严重受损会明显限制乳酸的清除能⼒,因此共识建议⾎清转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应尽量避免使用⼆甲双胍,⾎清转氨酶轻度升⾼的患者使用时应密切监测肝功能,说到这点,因为我院肝病患者多,长期使用中积累了⼀些慢性肝病患者应用的临床经验,我们发现即使在早期肝硬化患者中使用⼆甲双胍也并未看到不良反应,但目前尚处于数据整理阶段。那么对肾脏呢,⼆甲双胍通过原型在肾脏排泄,因此,药物本身对肾脏没有损害。并且可靠研究提示,⼆甲双胍可能具有肾脏保护作用。之前曾⼀度禁用于肾功能不全的患者,临床应用甚⾄存在极左的显现,患者在仅有蛋白尿时就被叫停使用⼆甲双胍。到2015 年,欧美糖尿病指南均建议放宽⼆甲双胍用于中度肾功能不全的限制,仅仅在肾小球滤过率<30 ml/(min• 1.73 m2)的患者(即重度肾功能不全)中禁用。2016 年,美国糖尿病指南指出,已有数据显示,⼆甲双胍用于肾小球滤过率在30∼45 ml/(min• 1.73 m2)(接近重度)的患者依然安全。因此我国2016 年共识参考上述建议,建议肾小球滤过率在<45 ml/(min• 1.73 m2)时禁⽌使用,轻度肾功能不全应用没有问题。

⾄此基本回答了⼆甲双胍是否伤肝伤肾的问题,结论就是既不伤肝也不伤肾,并且在轻度肝功能不全,轻中度肾功能不全的患者中均可以使用,不过具体使用⼀定要在医⽣的指导下。